Asma e Statine

L’uso delle statine può ridurre il rischio di gravi riacutizzazioni asmatiche?

Da quando sono uscite in commercio e se ne sono conosciute le molteplici capacità antinfiammatorie, le statine sono state oggetto di molta attenzione, allo scopo di dimostrarne l’efficacia in varie malattie su base infiammatoria. Tra queste, l’asma e la BPCO sono state oggetto di attenzione, sulla base del meccanismo infiammatorio (differente nella sede e nella tipologia tra le due affezioni) che comunque è sottostante alle manifestazioni cliniche e funzionali di entrambe queste malattie.

Nell’asma, alcuni studi prospettici randomizzati non hanno dimostrato efficacia su outcomes clinici e funzionali nei pazienti trattati con statine rispetto ai controlli, anche se in alcuni studi dei miglioramenti di indicatori di infiammazione bronchiale sono tati osservati (v. bibliografia dei due studi riportati). I limiti di questi studi sono rappresentati dalla bassa numerosità dei pazienti trattati, il periodo di trattamento relativamente breve, e il concomitante uso dei corticosteroidi inalatori che potrebbe aver mascherato l’effetto.

I due studi recentemente pubblicati riaprono l’interesse sul problema. Si tratta di studi osservazionali condotti su popolazioni differenti, che comunque arrivano ad analoghe conclusioni: il concomitante uso di statine nei pazienti con asma riduce il tasso di riacutizzazioni gravi (quelle che richiedono l’uso dei corticosteroidi orali, o l’accesso al Pronto Soccorso, o addirittura il ricovero in ospedale). Ciò si realizza anche nei pazienti già in trattamento con corticosteroidi inalatori, suggerendo quindi un diverso meccanismo d’azione.

E’ interessante notare come lo studio di Tse et al abbia utilizzato un ampio “database” nord-americano e che con l’analisi di oltre 8.000 pazienti asmatici in trattamento con statine sia stato possibile dimostrarne una qualche efficacia in termini di riduzione delle riacutizzazioni. Gli studi osservazionali sono attualmente considerati un utile complemento degli studi clinici randomizzati, ed hanno il vantaggio di poter esaminare casistiche notevolmente più numerose di quelle arruolabili negli studi clinici controllati; gli attuali mezzi statistici per ridurre i “bias” di selezione (tra cui il più importante, il “bias by indication”) permettono di considerare attendibili i risultati ottenuti da questi studi.

Il fatto di poter dimostrare con questi studi osservazionali un effetto positivo delle statine nell’asma, quando gli studi prospettici randomizzati non l’hanno dimostrato, fa pensare che l’effetto sia abbastanza modesto (probabilmente molto inferiore di quello dei corticosteroidi inalatori) e quindi osservabile solo su casistiche molto ampie. Inoltre, l’efficacia è stata dimostrata su pazienti con asma grave, in cui l’effetto dei corticosteroidi è limitato, anche a causa di un diverso “pattern” infiammatorio su cui è possibile che le statine sia in grado di agire. Infine, nello studio di Zeck et al i pazienti asmatici in trattamento con statine erano obesi, in cui il meccanismo fisiopatologico dell’asma è differente da quello sottostante i casi “tipici” di asma.

I due articoli recensiti suggeriscono quindi nuovi meccanismi alla base dell’asma, specie delle forme gravi, potenzialmente sensibili ad altre categorie di farmaci antiinfiammatori, e dovrebbero quindi stimolare la ricerca su un approccio differente, più “sistemico”, alla patogenesi e quindi alla terapia dell’asma.

Statin Exposure Is Associated with Decreased Asthma-related Emergency Department Visits and Oral Corticosteroid Use

Sze Man Tse, Lingling Li, Melissa G. Butler, Vicki Fung, Elyse O. Kharbanda, Emma K. Larkin, William M. Vollmer, Irina Miroshnik, Donna Rusinak, Scott T. Weiss, Tracy Lieu, and Ann Chen Wu

Am J Respir Crit Care Med Vol 188, Iss. 9, pp 1076–1082, Nov 1, 2013

Razionale. Le statine, o inibitori della HMG-CoA reduttasi, possono essere di aiuto nel trattamento dell’asma attraverso il loro effetto pleiotropico antinfiammatorio.

Obiettivi: Esaminare l’effetto del trattamento con statine sulle riacutizzazioni asmatiche usando una grande coorte di popolazione.

Metodi. I soggetti asmatici con età > 31 anni che usavano statine erano identificati dallo studio di popolazione “Efficacia nell’asma e nelle malattie polmonari”. L’esposizione alle statine e le riacutizzazioni asmatiche erano valutate su un periodo di osservazione di 24 mesi. Quelli che avevano usato le statine per più dell’80% erano appaiati a quelli che non usavano statine, in base all’età, il livello di terapia antiasmatica, il luogo di arruolamento, la stagione al momento dell’inizio del periodo di studio, e il “propensity score”, che era calcolato sulle condizioni demografiche e dell’indice di Deyo-Charlson. Le riacutizzazioni asmatiche erano definite come due o più prescrizioni di corticosteroidi orali, accessi al pronto soccorso o ricoveri per asma. L’associazione tra uso di statine e ognuno dei tre outcomes era espressa tramite regressione logistica.

Misure e principali risultati. Dei 14.566 utilizzatori di statine, 8.349 erano appaiati a non utilizzatori. Dopo aver aggiustato per l’indice Deyo-Charlson, condizioni che rimanevano sbilanciate anche dopo l’appaiamento, tra gli utilizzatori di statine, l’esposizione alle statine era associata ad un ricotto rischio di avere accessi al pronto soccorso per asma (OR: 0.64, CI: 0.53-0.77, p=0.0001) e a due o più prescrizioni di steroidi orali (OR: 0.90, CI: 0.81-0.99, p=0.04). Non c’era differenza per i ricoveri (OR: 0.91, CI: 0.66-1.24, p=0.54).

Conclusioni. Fra gli asmatici utilizzatori di statine, l’esposizione alle statine era associata ad un ridotto rischio di accessi al pronto soccorso e uso di corticosteroidi per l’asma.

Statin use and asthma control in patients with severe asthma

Amir A Zek, Justin Oldham,Machelle Wilson, Olga Fortenko, Vishal Goyal, Michael Last, Andrew Last, Ayan Patel, Jerold A Last, Nicholas J Kenyon

BMJ Open 2013;3:e003314. doi:10.1136/bmjopen-2013-003314

Obiettivi. Noi abbiamo ipotizzato che i pazienti con asma grave che assumono statine, in aggiunta alla terapia inalatoria con corticosteroidi inalatori e bera2-agonisti a lunga durata d’azione, possano avere un miglior controllo dei sintomi e una migliore funzione polmonare rispetto ai controlli.

Disegno dello studio. Studio retrospettivo trasversale di 165 pazienti con asma grave osservati nel periodo 2001-2008. Modelli di regressione lineare gerarchica e logistica erano utilizzati nel modello.

Sede dello studio. Singolo centro di riferimento per asma grave: Università della California, Davis Medical Center (Sacramento, California, USA).

Partecipanti. 612 soggetti adulti scrinati, 223 eleggibili, di cui 165 inclusi nello studio finale (di cui 31 utilizzatori e 134 non utilizzatori di statine).

Misure di outcomes primarie e secondarie. L’endpoint primario era il controllo dell’asma misurato dall’Asthma Control Test (ACT), gli endpoint secondari includevano la funzione polmonare, i sintomi, l’uso di cicli di corticosteroidi orali e il conteggio degli eosinofili periferici.

Risultati. Al basale, gli utilizzatori di statine erano più anziani, avevano una peggiore funzione polmonare (FEV1% predetto, FEV1, capacità vitale forzata e FEF 25-75) e avevano una più alta prevalenza di comorbilità. L’uso delle statine era associato a più utilizzo di aspirina e di ipratropio rispetto ai non utilizzatori. I pazienti in entrambi i gruppi erano obesi (BMI > 30). Gli utilizzatori di statine avevano un miglior controllo dell’asma rispetto ai non utilizzatori (ACT aggiustato più alto di 2.2+0.94 punti, p<0.02).La mediana della durata del trattamento con statine era un anno. Non c’erano differenze statisticamente significative tra i due gruppi relativamente alla funzione polmonare, uso di farmaco del bisogno, e eosinofilia periferica.

Conclusioni. In questa popolazione di soggetti con asma grave, gli utilizzatori di statine che già assumevano una terapia inalatoria regolare, raggiungevano un miglior controllo dell’asma rispetto ai non utilizzatori. L’implicazione di questo studio è che i pazienti con asma grave potrebbero beneficiare dell’aggiunta delle statine nella terapia. Poiché la nostra popolazione era in media obesa, il paziente obeso con asma grave può essere un importante subfenotipo di asma grave. Studi prospettici randomizzati che valutino l’efficacia e la sicurezza delle statine nell’asma grave sono necessari.